《CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題發(fā)布日期：20121226欄目：化藥質(zhì)量控制標(biāo)題：CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題作者：張哲峰成海平寧黎麗田潔部門：化藥藥學(xué)二部摘要：雜質(zhì)研究與控制是把控藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要內(nèi)容之一，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)控制是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”基本理念在雜質(zhì)研究與控制中的具體實(shí)踐，需要與CMC各項(xiàng)研究乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確的分析數(shù)據(jù)。本文針對當(dāng)前CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究方面存在的問題與不足，結(jié)合CTD

2、過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合、研究和驗(yàn)證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，探討仿制藥雜質(zhì)研究與控制的基本邏輯思路，提出CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究與控制方面幾個(gè)需要關(guān)注的問題。關(guān)鍵詞：雜質(zhì)研究與控制　雜質(zhì)譜　CTD格式雜質(zhì)研究與控制是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，將雜質(zhì)研究與CMC各項(xiàng)研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項(xiàng)孤立的分析工作。CTD（CommonTechnicalDocument）申報(bào)

3、格式體現(xiàn)了過程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合、研究和驗(yàn)證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，更加符合雜質(zhì)研究與控制的基本規(guī)律和邏輯思路。自2011年4月起，藥審中心陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)有關(guān)CTD格式及技術(shù)審評的相關(guān)要求及電子刊物，對于國內(nèi)研發(fā)單位正確理解CTD格式內(nèi)含的基本精神起到了一定的促進(jìn)作用，但就目前階段的申報(bào)情況看，有些申報(bào)資料在雜質(zhì)研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實(shí)質(zhì)性貫徹CTD的基本邏輯思路。以下是針對目前CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究相關(guān)問題的一些考慮。1、CTD格式中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)

4、在CMC的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊。如制劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合制劑質(zhì)量要求（雜質(zhì)等）為核心，必要時(shí)進(jìn)行精制處理并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點(diǎn)關(guān)注之一；制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜等的對比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的可控范圍內(nèi)為核心等等。實(shí)際上這正是源頭控制、過程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的雜質(zhì)控制理念的體現(xiàn)，在研發(fā)工作及申報(bào)資料的整理中都需要針對性的貫徹實(shí)施。問

5、題與案例：伍國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問題有些申報(bào)資料在某種程度上未能充分體現(xiàn)雜質(zhì)研究的整體性，對雜質(zhì)控制措施僅強(qiáng)調(diào)了終點(diǎn)控制措施，尚未充分體現(xiàn)源頭控制與過程控制的基本思路，具體表現(xiàn)在如下方面：（1）制劑雜質(zhì)控制受制于原料藥質(zhì)控水平的約束，以目前國內(nèi)批準(zhǔn)的原料藥雜質(zhì)水平現(xiàn)狀為由，未能根據(jù)該品當(dāng)前雜質(zhì)控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴(yán)格的針對性的雜質(zhì)控制要求，并進(jìn)行質(zhì)量內(nèi)控，因而難以確保制劑雜質(zhì)控制水平與目前國際水平相適應(yīng)；（2）在論述說明制劑相關(guān)特性時(shí)，未提供與原

6、研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對比分析情況；（3）關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程相關(guān)內(nèi)容中未詳細(xì)說明雜質(zhì)譜的變化情況，缺失關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)的支持。2、CTD格式的特點(diǎn)之一是研究內(nèi)容模塊化呈現(xiàn)，但需關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項(xiàng)內(nèi)容的必然聯(lián)系和有機(jī)統(tǒng)一。比如對原料藥而言，雜質(zhì)分析與控制的相關(guān)內(nèi)容會分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法學(xué)驗(yàn)證（3.2.S.4.3）、雜質(zhì)對比研究與雜質(zhì)譜分析（3.2.S.4.5）、雜質(zhì)情況分析總結(jié)（3.2.S.3.2）、樣品檢測與數(shù)據(jù)積累（3.2.S.4.4）、控制

7、限度（2.3.S.4.1）等各模塊中，但雜質(zhì)研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性，因此，不要因?yàn)樯陥?bào)資料格式的模塊化而人為割裂各項(xiàng)研究內(nèi)容的相互聯(lián)系，甚至遺漏相關(guān)研究內(nèi)容，要高度關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，將雜質(zhì)研究與控制的全部內(nèi)容和信息體現(xiàn)在相應(yīng)模塊中。如詳細(xì)的雜質(zhì)研究報(bào)告可以體現(xiàn)在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要報(bào)告雜質(zhì)研究的結(jié)果；雜質(zhì)分析方法的篩選、研究與驗(yàn)證內(nèi)容要在3.2.S.4.3中體現(xiàn)；對仿制藥而言，雜質(zhì)限度確定的論證與依據(jù)需要在與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜對比研究基礎(chǔ)上進(jìn)

8、行論證說明，因此，與原研產(chǎn)品的對比研究及結(jié)論要在3.2.S.4.5中體現(xiàn)。問題與案例：有些申報(bào)資料忽視了各項(xiàng)研究間的關(guān)聯(lián)性，未能充分突出仿制藥研發(fā)的特點(diǎn)，具體體現(xiàn)如下：（1）對分析方法的來源沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優(yōu)化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容，缺失方法學(xué)篩選研究的相關(guān)信息；（2）沒有比較說明采用的雜質(zhì)分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區(qū)別和優(yōu)勢，未能從分析方法、雜質(zhì)控制種類