《藥品研發(fā)申報資料中雜質研究的幾個問題》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在工程資料-天天文庫。

1、藥品研發(fā)申報資料中雜質研究的幾個問題雜質研究與控制是一項系統(tǒng)工程，需要以雜質譜分析為主線，安全性為核心，按照風險控制的策略，將雜質研究與CMC各項研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維,不是一項孤立的分析工作。CTD(CommonTechnicalDocument)申報格式體現(xiàn)了過程控制和終點控制相結合、研究和驗證相結合、全面系統(tǒng)的藥品質量控制理念,更加符合雜質研究與控制的基本規(guī)律和邏輯思路。自2011年4刀起，藥審中心陸續(xù)發(fā)布了多項有關CTD格式及技術審評的相關要求及電子刊物，對于國內研發(fā)單位正確理解CTD格式內含的基本精神

2、起到了一定的促進作用，但就目前階段的申報情況看，有些申報資料在雜質研究方面仍存在一些不足，僅僅是形式上的CTD格式，尚未實質性貫徹CTD的基本邏輯思路。以下是針對目前CTD申報資料中雜質研究相關問題的一些考慮。1、CTD格式中雜質控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質量控制”模塊。如制劑的原輔料控制中，原輔料的選擇與控制要考慮以符合制劑質量要求(雜質等)為核心，必要時進行精制處理并制定內控標準；關鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程等要考慮以雜質是否得到有效控制為重點關注之一；制劑相關特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質譜等的對比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質是

3、否處于安全合理的可控范圍內為核心等等。實際上這正是源頭控制、過程控制與終點控制相結合的雜質控制理念的體現(xiàn)，在研發(fā)工作及申報資料的整理中都需要針對性的貫徹實施。問題與案例：有些審報資料在某種程度上未能充分體現(xiàn)雜質研究的整體性，對雜質控制措施僅強調了終點控制措施，尚未充分體現(xiàn)源頭控制與過程控制的基木思路，具體表現(xiàn)在如下方面：(1)制劑雜質控制受制于原料藥質控水平的約束，以目前國內批準的原料藥雜質水平現(xiàn)狀為由，未能根據(jù)該品當前雜質控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴格的針對性的雜質控制要求，并進行質量內控，因而難以確保制劑雜質控制水平與目前國際水平相適應；(2)在論述說明制劑相關特性時，未提供

4、與原研產(chǎn)品雜質譜的對比分析情況；(3)關鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開發(fā)過程相關內容中未詳細說明雜質譜的變化情況，缺失關鍵質量數(shù)據(jù)的支持。2、CTD格式的特點之一是研究內容模塊化呈現(xiàn)，但需關注雜質分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項內容的必然聯(lián)系和有機統(tǒng)一。比如對原料藥而言，雜質分析與控制的相關內容會分布在分析方法(3.2.S.4.2)、方法學驗證(3.2.S.4.3)、雜質對比研究與雜質譜分析(3.2.S.4.5)、雜質情況分析總結(3.2.S.3.2)、樣品檢測與數(shù)據(jù)積累(3.2.S.4.4)、控制限度(2.3.S.4.1)等各模塊中，但雜質研究又是一?項系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體

5、性，因此，不要因為申報資料格式的模塊化而人為割裂各項研究內容的相互聯(lián)系，其至遺漏相關研究內容，要高度關注雜質分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，將雜質研究與控制的全部內容和信息體現(xiàn)在相應模塊中。如詳細的雜質研究報告可以體現(xiàn)在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要報告雜質研究的結果；雜質分析方法的篩選、研究與驗證內容要在3.2.S.4.3中體現(xiàn)；對仿制藥而言，雜質限度確定的論證與依據(jù)需要在與原研產(chǎn)品進行全面的雜質譜對比研究基礎上進行論證說明，因此，與原研產(chǎn)品的對比研究及結論要在3.2.S.4.5中體現(xiàn)。問題與案例：有些申報資料忽視了各項研究間的關聯(lián)性，未能充分突出仿制藥研發(fā)的特點，具體體現(xiàn)如下

6、：(1)對分析方法的來源沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優(yōu)化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法學驗證內容，缺失方法學篩選研究的相關信息；(2)沒有比較說明采用的雜質分析方法與USP、BP/EP、JP等藥典同品種分析方法相比有哪些區(qū)別和優(yōu)勢，未能從分析方法、雜質控制種類及限度要求等方面的比較情況評估擬定質量標準的雜質控制水平；(3)缺失放行標準質控限度確定的依據(jù)進行論述，3.2.S.4.5中只對貨架期標準限度的確定進行了相關說明，未從雜質來源與特點、數(shù)據(jù)積累、穩(wěn)定性考察等角度論述放行標準中相關限度確定的依據(jù)。3、從雜質譜分析入手確立科學的雜質研究基本思路。雜質譜包括藥物中所有雜質

7、的種類、來源及特性等信息，通過雜質譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質概貌(種類、含量、來源和結構等)；有針對性地選擇合適的雜質分析方法，以確保雜質的有效檢出和確認；通過與原研產(chǎn)品雜質譜的對比研究，根據(jù)各相應雜質的一致性求證，或跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產(chǎn)生的影響,評估各雜質的安全性風險和可接受水平；結合規(guī)?；a(chǎn)吋雜質譜的變化情況，確立安全合理的雜質控制水平?；陔s質譜分析的雜質研究是一種“以源為始”的主動思維模式，以“質量源