《藥物處方研究和研發(fā)流程》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。

1、仿制藥物研發(fā)流程和處方研究制劑研發(fā)部宋建武1仿制藥定義22仿制藥研發(fā)的流程簡介2立項2處方前研究2文獻檢索2原料藥選購和評價2藥用輔料的選擇2原輔料相容性研究2差示掃描熱分析檢測（DSC）3高效液和分析檢測（HPLC）34.4對照制劑的選購和評價3處方研究3生產(chǎn)工藝的選擇3直接壓片3濕法制粒3生產(chǎn)工藝的優(yōu)化3制粒過程的優(yōu)化3干燥的優(yōu)化3混合優(yōu)化4壓片優(yōu)化4包衣優(yōu)化4最終處方的確定和初步穩(wěn)定性研究4生產(chǎn)工藝的放大4生產(chǎn)工藝的確認和關(guān)鍵批4工藝確認批4關(guān)鍵批4生物等效性研究4注冊5驗證批5驗證5再驗證51仿制藥定義仿制藥，顧名思義就是

2、同原創(chuàng)藥相比，具冇同樣的藥物活性成分，劑型，給約方式，適應(yīng)癥和生物等效，同時質(zhì)量穩(wěn)定，安全有效。在保證產(chǎn)品符合上述諸多嚴(yán)格條件的同時，仿制約機構(gòu)同時期望可以將產(chǎn)晶的成本壓縮，以保證在FI益激烈的市場的競爭中占得一定的市場份額。2仿制藥研發(fā)的流程簡介3立項-?般來講，研發(fā)機構(gòu)會對市場規(guī)模，市場竟?fàn)幥闆r，原料藥及中間體的合成路線，專利文獻資料,生產(chǎn)的可行性，以及潛在的合作客戶進行綜合評價，決定產(chǎn)品的開發(fā)可行性。4處方前研究4.1文獻檢索常用的文獻檢索工具有USP,EP,BP,CP,JP等國家藥典,Merck索引,FDA網(wǎng)址,橙皮書,P

3、DR,維普，Drugbank,Drugfuture,Google等網(wǎng)絡(luò)工具。通過這些資料的收集，能對原料藥和艾制劑的專利家族信息，原料藥測試方法，藥物雜質(zhì)，溶出方法等進行充分的了解，對后續(xù)的工作有指導(dǎo)意義。4.2原料藥選購和評價通常選擇有DMF文件的原料藥，這類原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定。同時深刻了解原料藥理化性質(zhì)，如結(jié)構(gòu)式，分了量，晶型，結(jié)晶習(xí)慣，溶解度，穩(wěn)定性，LogP,PKa,熔點，粒徑分布，堆/實密度，可壓縮性，流動性，吸濕性，比表面積等一列的數(shù)據(jù)。評價原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，殘留溶劑，原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原料藥的含量，雜質(zhì)等。4.

4、3藥用輔料的選擇隨著技術(shù)的更新，目前制藥行業(yè)所能用的輔料種類有很多種，而且型號各異，其用途各不相同，以微晶纖維素為例，目前用到的種類人約有13種，用途幾乎涉及到日前所有的化藥；疑丙纖維素冇9種。常用到了填充劑冇乳糖，微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，廿銅醇，淀粉，碳酸鈣，硫酸鈣，可壓性蔗糖，二水硫酸氫鈣等，粘合劑有疑丙甲纖維素，疑內(nèi)纖維素，聚維酮，竣甲基纖維素鈉等，崩解劑有交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)竣甲基纖維素鈉，竣甲基淀粉鈉等，抗氧劑冇BHA,BHT,VC,VE,亞硫酸鈉等，酸堿調(diào)節(jié)劑冇氫氧化鈉，檸檬酸，檸檬酸鈉，醋酸，醋酸鈉，EDTA-2Na,E

5、DTA-4Na等，增溶劑有吐溫系列，I?二烷基硫酸鈉，PEG系列等。潤滑劑有硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂富馬酸鈉，氫化植物油等。4.3.1原輔料相容性研究根據(jù)文獻資料所述，選樣合適的輔料同原料藥按照一定的比列，在不同的外界條件下進行該實驗，n的在丁?在較短吋間內(nèi)尋找到同原料藥搭配相對比較穩(wěn)定的輔料。3.1.1差示打描熱分析檢測(DSC)測量藥物熱焙和溫度隨程序溫控的變化。具體研究藥物純度，多晶形及亞穩(wěn)態(tài)，無定形態(tài)?？焖贆z測原料藥同輔料Z間是否有反應(yīng)。3.1.2高效液相分析檢測(HPLC)將不同加速條件下得到的樣品進行檢測，確認是否有降

6、解產(chǎn)物產(chǎn)生。經(jīng)過該步驟的分析檢測，以及數(shù)據(jù)綜合分析，棊本確定在處方篩選中所用的輔料種類。盡量選用原創(chuàng)藥同樣的物料。固體制劑，輔料允許和原創(chuàng)藥不同。注射劑，輔料必須同原創(chuàng)藥一致。4.4對照制劑的選購和評價最好能每個規(guī)格選擇至少3批不同批號的產(chǎn)品用于對照制劑研究。評價的項目冇片形，顏色，刻字，包裝規(guī)格，包裝材質(zhì)，密封系統(tǒng)，棉花和干燥劑，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解吋限，含量，雜質(zhì)等。木步驟的研究將形成處方前研究報告，并入產(chǎn)品研發(fā)報告中。4處方研究4.1生產(chǎn)工藝的選擇由于原料藥木身的可壓性和流動性均較差，因此劑最較小的藥物，

7、可以忽略原料藥的可壓性和流動性而直接采川直接壓片。而對于劑量較大的商物，可以通過濕法制粒來改善其流動性和可壓性，卜?表列出適合直接壓片和濕法制粒的藥物規(guī)格范圍供參考。當(dāng)然具體述耍根據(jù)藥物的理化性質(zhì)來確定。直接壓片濕法制粒規(guī)格片重范圍規(guī)榕片重范圍1-5mg100-140mg0.5-50mg100-200mg6-10mg200-280mg100-250mg300-550mg20mg300mg750mg850-980mg4.1.1直接壓片肓?接壓片工藝關(guān)鍵在于輔料的選擇。主要考杳混合均勻性，流動性和可壓性等，當(dāng)然也包括其它必檢項目如含量

8、，雜質(zhì)，溶出等。4.1.2濕法制粒選擇合適的混合設(shè)備和批量，預(yù)混時間，制粒所需的潤濕劑用量，制粒終點的確定，水分的限度，干燥溫度的選擇，干燥吋間和水分的量化關(guān)系等。顆粒的測試和片的檢測項H項冃同直接壓片。目前研發(fā)的產(chǎn)品大多傾向于用直接壓片的方法，其