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1、結直腸癌2016年NCCN指南更新主要內容一、分子標志物BRAF、MMR（MSI）二、化療藥物及其相關用法三、可切除局部進展期結腸癌新輔助化療模式四、無高危因素II期結腸癌術后輔助化療依據(jù)五、新增直腸癌短程放療這一新輔助治療路徑六、對于可切除同時/異時性肝和/或肺轉移患者，增加局部治療手段的推薦一、分子標志物BRAF、MMR（MSI）1.推薦所有mCRC患者進行BRAF突變狀態(tài)檢測。2016版指南所有的mCRC患者行RAS和BRAF突變狀態(tài)檢測；2.BRAFV600E突變作為抗EGFR單抗療效差的預測指標的證據(jù)增加MMR定義MMR：DNA錯配修復系統(tǒng)：

2、主要的MMR基因有hMSH1-6和hMLH1-5等dMMR:錯配基因修復缺失pMMR:錯配修復正常錯配修復蛋白1.Muts家族：MSH2／MSH3和MSH6等，2.Mutl家族：MLHl、MLH3、PMSl、PMS2。MSIMSI：微衛(wèi)星(microsatellite)廣泛存在于原核及真核生物基因組中，具有較高的遺傳穩(wěn)定性，但在錯配修復基因功能發(fā)生異常時，子代細胞微衛(wèi)星的重復核苷酸數(shù)量可增多或減少，導致微衛(wèi)星的長度不再保持一致，這種現(xiàn)象稱MSI。錯配修復基因發(fā)生突變或啟動子甲基化可引起DNA錯配修復功能的降低，導致MSIMSI-H人類基因組中的微衛(wèi)星位

3、點很多，1998年MSI國際研究合作組織推薦對Bat26、Bat25、D5S346、D2S123和D17S250五個位點進行檢測。根據(jù)微衛(wèi)星位點不穩(wěn)定的數(shù)量將結直腸癌分為高頻MSI(MSI-H，具有兩個或兩個以上位點改變)、低頻MSI(MSI—L，僅有一個位點發(fā)生改變)以及微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS，沒有位點發(fā)生改變)MSI-H檢測主要方法1.免疫組化檢測：一種或多種錯配修復蛋白的功能缺失可引起MSI-H，當腫瘤細胞出現(xiàn)一種或幾種錯配修復蛋白核表達的丟失則提示腫瘤為MSI-H4種主要的錯配修復蛋白MLH1、MSH2、MSH6、PMS2均已有穩(wěn)定的商品化抗體，

4、判讀標準：“任何腫瘤細胞核表達即判為該錯配修復蛋白陽性”2.基于PCR的MSI檢測MSI國際研究合作組織推薦檢測的五個位點中Bat26、Bat25為單核苷酸重復序列D5S346、D2S123和D17s250為雙核苷酸重復序列，也有研究推薦檢測更多微衛(wèi)星位點。確定MSI的標準為：>30％的位點不穩(wěn)定為MSI-H，10％～30％為MSI—L，<10％為MSS。二種符合率97.8%。MMR（MSI）檢測人群所有≤70歲確診結直腸癌和﹥70歲符合Bethesda診斷標準的患者預篩查Lynch綜合征，都應該進行MMR（MSI）檢測，所有Ⅱ期患者、mCRC患者也應

5、進行MMR（MSI）檢測；Ⅱ期應進行MMR（MSI）狀態(tài)檢測檢測，MSI-H（dMMR）預后好，不能從5-Fu單藥輔助化療中獲益。2015年發(fā)表在NEnglJMed的一篇有關PD1單抗療效與MMR狀態(tài)相關性的重磅研究結果表明，dMMR的結直腸癌或非結直腸癌患者接受PD1單抗療效明顯優(yōu)于pMMR(錯配修復正常）患者，因此認為dMMR（MSI-H）可能是PD-1、PD-L1單抗的療效預測指標，推薦所有mCRC患者也進行MMR（MSI）狀態(tài)檢測。Lynch綜合征遺傳性非息肉病性結直腸癌Amsterdam標準Ⅰ①家系中至少有3例經組織病理學確診的大腸癌患者，其

6、中1例須是另外2例的直系親屬;②大腸癌必須累及連續(xù)的兩代人;③至少有1例大腸癌患者發(fā)病早于50歲;④除外FAP（家族性腺瘤性息肉?。〢msterdam標準Ⅱ(1999年)①家系中至少有3例經病理證實的HNPCC相關癌(結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例須是另外2例的直系親屬;②須累及連續(xù)兩代人;③至少1例患者發(fā)病早于50歲;④除外FAP。Bethesda標準(2004年)①50歲前診斷結直腸癌;②發(fā)現(xiàn)同時性、異時性結直腸癌及HNPCC相關腫瘤，無論發(fā)病年齡;③<60歲結直腸癌患者中檢測到微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)，腫瘤周圍淋巴

7、細胞浸潤，克羅恩病樣淋巴細胞反應，黏液或印戒細胞癌，髓樣組織分化;④在≥1例一級親屬診斷HNPCC相關腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結直腸癌;⑤在≥2例一級、二級親屬診斷HNPCC相關腫瘤家族中發(fā)現(xiàn)結直腸癌。二、化療藥物及其相關用法1、對于難治性mCRC患者新增細胞毒藥物TAS-102的推薦全球多中心Ⅲ期RCTRECOURSE研究結果表明，對于難治性mCRC患者（至少接受2個及以上標準化療失敗或3個月內復發(fā)患者），與安慰劑對比，單藥應用TAS-102可明顯延長患者OS、PFS，并且延緩患者體能狀態(tài)（ECOG評分）下降TAS-102Lonsurf（trifluridin

8、eandtipiracil）三氟尿苷/Tipiracil鹽酸鹽片TAS-102是新型組合抗代謝