《仿制藥品的研發(fā)流程.pdf》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。

1、仿制藥研發(fā)具體流程一、綜述根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。如今的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點(diǎn)：1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查。3、按照CTD格式要求提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。6、提出

2、了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”。方法為對(duì)比研究。1.安全性“同”：對(duì)于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行控制。因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總量的對(duì)比。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)定性對(duì)比研究。2.有效性“同”：對(duì)于口服固體

3、制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標(biāo)[1]；對(duì)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比。3.晶型：晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。但是，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)

4、，溶解度方面可通過溶出曲線對(duì)比來說明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來說明。二、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總（從立項(xiàng)到申報(bào)，時(shí)間為10—12個(gè)月）項(xiàng)目項(xiàng)目內(nèi)容所需時(shí)間一產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周1、參比制劑的采購：2、原料采購：前期準(zhǔn)備二3、色譜柱及對(duì)照品采購：一個(gè)月4、輔料采購：5、包材的采購（可放置中試之前）：1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)：一周2、處方工藝摸索：兩個(gè)月1）輔料相容性試驗(yàn)2）處方篩選3、初步驗(yàn)證工藝半個(gè)月1）三批小試三處方工藝研究2）樣品檢驗(yàn)3）確定處方工藝。4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證半個(gè)月1）中試批量

5、：2）中試生產(chǎn)：3）工藝驗(yàn)證1、質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定一周2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證中試產(chǎn)品后一個(gè)月四質(zhì)量研究1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對(duì)比研究（穩(wěn)定性研究期間）一個(gè)月1、影響因素試驗(yàn)半個(gè)月2、包材相容性試驗(yàn)與加速及長期同步五穩(wěn)定性研究3、加速試驗(yàn)6個(gè)月4、長期試驗(yàn)6個(gè)月5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)一周1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)資料整理時(shí)六藥理毒理研究2、試驗(yàn)委托用中試產(chǎn)品1、綜述資料申報(bào)資料的撰3、藥學(xué)研究資料穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后1七寫、整理3、藥理毒理研究資料個(gè)月內(nèi)4、

6、臨床試驗(yàn)資料1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查。八申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查一個(gè)月2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。1、固體口服制劑做生物等效性九臨床研究2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。十申報(bào)生產(chǎn)一至兩個(gè)月三、仿制藥的研發(fā)具體步驟：（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）：是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)

7、注冊(cè)情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。（二）、前期準(zhǔn)備（約一個(gè)月完成）：1、參比制劑的采購：1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達(dá)國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國，可采用進(jìn)口品。3）如果無法獲得符合上述要求的對(duì)照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。4）如果確實(shí)無法獲得符合要求的已

8、上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。2、原料采購：可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購質(zhì)量較好的（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件）。3、色譜柱及對(duì)照品采購：在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)