《graves’病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。

1、Graves病發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀摘要：Graves’?。ê?jiǎn)稱GD）是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的疾病類型，病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明。研究表明GD是以遺傳易感性為背景在某些外因如食物中的碘、吸煙、精神刺激、感染、藥物、輻射暴露等應(yīng)激因素作用下誘發(fā)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能紊亂免疫耐受、識(shí)別和調(diào)節(jié)功能減退及抗原特異性Ts功能缺陷而導(dǎo)致的自身免疫性疾病。本文就GD在遺傳、免疫及環(huán)境因素等方面對(duì)其發(fā)病機(jī)制予以綜述。關(guān)鍵詞：Graves’??；遺傳因素；免疫功能；環(huán)境因素甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism簡(jiǎn)稱甲亢）是指由多種原因引起的甲狀腺激素增多

2、作用于全身組織和器官造成機(jī)體的神經(jīng)、循環(huán)、消化等各系統(tǒng)的興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的疾病總稱。GD是甲亢最常見的類型，約占全部甲亢的80%—85%。1遺傳因素GD的發(fā)生有明顯的家族聚集傾向，患者家族成員的患病危險(xiǎn)為普通人群的5倍，同胞的患病危險(xiǎn)性為普通人群的15倍。已證實(shí)多個(gè)基因包括人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DR、甲狀腺球蛋白（TG）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）、L-selectin等與GD的發(fā)病相關(guān)，其中HLA-DR和CTLA-4基因是目前公認(rèn)的GD易感基因，分別定位于染色體6p21和2q33oKula等［1］認(rèn)為主要是HL

3、A-DRB1基因和CTLA-4基因的相互作用，并且CTLA-4基因經(jīng)DRB1*O7基因產(chǎn)生作用。人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)系統(tǒng)位于染色體6p21，是目前已知的最具有復(fù)雜多態(tài)性的人類基因系統(tǒng)，是GD關(guān)聯(lián)研究的第一個(gè)候選區(qū)域。早期應(yīng)用HLA基因分型方法對(duì)GD易感基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)HLA等位基因的頻率也存在種族特異性，不同人群的GD與某種特定的HLA基因型相關(guān)。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4是B7/CD28家族成員，在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的自身耐受和自身免疫病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Kouti等［2

4、］最新的研究提示和GD相關(guān)的CD40KozakSNP的C等位基因，可能是通過(guò)增加⑶40的翻譯的效率而導(dǎo)致對(duì)疾病的易感性［3］。通過(guò)CTLA-4基因多態(tài)性，進(jìn)而研究其對(duì)CTLA-4基因表迗和CTLA-4分子量和質(zhì)的影響，將會(huì)使我們對(duì)CTLA-4和GD的發(fā)病有更深入的了CD40分子屬于腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)，為40-50KD的I型跨膜糖蛋白，由227個(gè)氨基酸殘基組成。人類CD40基因定位于染色體20qlll220ql312包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子。T0MER［4］等首先報(bào)道了CD40基因位點(diǎn)多態(tài)性與GD相關(guān)聯(lián)。研究表明GD患者較

5、正常人群CD4+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增高［5］。目前較為公認(rèn)與GD相關(guān)的基因多態(tài)性位點(diǎn)有：①位于外顯子1第17密碼子49位點(diǎn)A/G多態(tài)性導(dǎo)致丙氨酸（Ala）/蘇氨酸（Thr）的交換；②位于啟動(dòng)子-318位點(diǎn)T/C等位基因多態(tài)性；③位于第4外顯子3'非翻譯區(qū)（untranslateregion,UTR）+642位（AT）n可變重復(fù)序列;④3,UTR之外終止密碼子TAA+1325處的A/G位點(diǎn)（CT60）⑤位于第1內(nèi)含子+1822位C/T等位基因等［6］。Graves’病甲亢自身免疫機(jī)制GD發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，但多數(shù)認(rèn)為其免疫因素占

6、有較重要的作用。主要抗原有甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）.促甲狀腺激素受體（TSHR）、甲狀腺鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）、甲狀腺激素（T3,T4）等?？贵w主要是甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO抗體）、甲狀腺刺激性抗體（TSAb）或甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSIg）、NIS抗體等。Tg基因序列的改變可增強(qiáng)Tg的免疫原性，改變它與HLA分子的相互作用。促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）是GD患者血清中B淋巴細(xì)胞分泌的一組針對(duì)TSH受體的自身免疫性抗體，它作用于TSH受體產(chǎn)生與TSH相似的作用，但無(wú)負(fù)反饋機(jī)制，是

7、引起GD的重要原因并與病情轉(zhuǎn)歸有關(guān)。TRAb主要有三種即甲狀腺刺激性抗體（TSAb）、甲狀腺阻滯性抗體（TBAb）及中和性自身抗體。TSAb屬IgG類，是GD致病的主要原因，可以抑制Fas在甲狀腺細(xì)胞上的表達(dá)。由于TSAb結(jié)合到TSHR上模擬TSH的作用導(dǎo)致甲狀腺濾泡膜上的TSHR過(guò)度興奮，引起甲亢及甲狀腺腫大。TPOAb是主要由來(lái)自甲狀腺上皮細(xì)胞胞漿的微粒體抗原(TM)誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體，在自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中TPO-Ab普遍增高。甲狀腺細(xì)胞既可表達(dá)部分細(xì)胞因子受體也可合成并釋放多種細(xì)胞因子。細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分

8、化及部分免疫相關(guān)分子的表達(dá)。細(xì)胞因子逐漸成為近幾年來(lái)的研究熱點(diǎn)，包括白細(xì)胞介素(如IL-2、6)、干擾素-Y(IFN-Y)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等。其中I