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1、結(jié)直腸癌RAS檢測指南2015-03-1315:27來源：丁香園作者：月下荷花字體大小-

2、+結(jié)直腸癌是英國發(fā)生率最高的癌癥之一，每年新診斷4萬例，5年生存率55%，只有23%轉(zhuǎn)移病人有治療前分期數(shù)據(jù)，15%的病人雖然接受了手術(shù)治療，但是仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌治療的一個重要發(fā)展步驟是單克隆抗體的出現(xiàn)，它能靶向抑制EGFR。單克隆抗體治療包括西妥昔單抗、貝伐單抗和帕尼單抗?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)明確表明KRAS突變結(jié)直腸癌抗EGFR治療無效。早期數(shù)據(jù)限于KRAS密碼子12和13，能夠預(yù)測西妥昔單抗治療是否無效，NICE推薦

3、該研究結(jié)果用于實際工作中。西妥昔單抗只能用于肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，在確定病人是否適合該治療時應(yīng)進(jìn)行KRAS密碼子12和13突變檢測。本指南里沒有推薦一線化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人使用EGFR抑制劑，雖然已有結(jié)果支持這樣使用。KRAS檢測已成為常規(guī)項目，幫助分層病人是否適合抗EGFR治療。英國之外的其它組織也推薦結(jié)直腸癌治療時要進(jìn)行KRAS基因的檢測。Wong醫(yī)生在JCP雜志上發(fā)文，文章主要用于指導(dǎo)英國的臨床實踐工作，文中還涉及結(jié)直腸癌NRAS的檢測，對影響結(jié)直腸癌RAS檢測的技術(shù)和研究內(nèi)容也進(jìn)行了回顧，文中特別

4、強(qiáng)調(diào)的是檢測的實用意義。文章內(nèi)容順序按照RAS標(biāo)本檢測程序進(jìn)行。病例選擇常規(guī)檢測還是按需檢測結(jié)直腸癌癥RAS檢測是常規(guī)檢測還是按需檢測仍有爭議。常規(guī)檢測模式指所有手術(shù)切除標(biāo)本都常規(guī)行基因檢測，在病理報告上描述結(jié)果。未來某個時候如果病人需要抗EGFR治療，這些分子數(shù)據(jù)立刻可以使用。常規(guī)檢查可以很好解決過長的KRAS基因檢測時間。檢測時間過長并不是分析方法造成的，大部分時間用于篩選合適的組織。常規(guī)檢測還會避免出現(xiàn)因組織塊丟失、組織塊保存不當(dāng)受損或者因用于其它檢查而不能進(jìn)行RAS檢查。常規(guī)檢查缺點是對那些永遠(yuǎn)不發(fā)展為

5、轉(zhuǎn)移的病人，做這種檢查是不必要的。減少不必要檢查的方法就是找出具有高危轉(zhuǎn)移因素的結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行檢測，例如存在血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者是病理T4分期。常規(guī)檢查最大缺點是，新數(shù)據(jù)表明RAS不只是KRAS密碼子12和13突變。如果病人擬接受抗EGFR治療，之前曾經(jīng)接受過KRAS密碼子12和13檢查，那么現(xiàn)在這個病人還要接受NRAS突變和附加KRAS突變檢測。近期研究表明，更多基因與抗EGFR治療耐藥有關(guān)，新靶向治療不斷出現(xiàn)。按需檢查是病例經(jīng)過多學(xué)科組討論后決定接受相關(guān)治療時才會進(jìn)行的檢查。撰寫本文時，英國的實驗室給

6、結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移病人做RAS檢測保險才給予賠付，這意味著在英國按需檢測已經(jīng)成為主流實踐方式。為了在英國能夠更好地實現(xiàn)RAS檢測，應(yīng)該對現(xiàn)有資源進(jìn)行合理分布，建立更合理的檢測系統(tǒng)，改善結(jié)直腸癌組織送檢途徑，確保及時送達(dá)標(biāo)本進(jìn)行按需檢測。原發(fā)還是轉(zhuǎn)移組織很多研究都在探討KRAS突變在原發(fā)或是轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織中是否一致。一項meta分析顯示一致性非常高，達(dá)94.1%。然而也有一些數(shù)據(jù)表明這種一致性與解剖位置有關(guān)，肺和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶一致性較差。上述的meta分析中也表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和原發(fā)結(jié)直腸癌的一致性是81.3%。

7、由于原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶缺少絕對的遺傳學(xué)一致性，如果可以獲取轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌組織，并能將組織盡快送達(dá)檢測實驗室，那么對轉(zhuǎn)移組織進(jìn)行檢測是優(yōu)先的。如果轉(zhuǎn)移組織很不容易獲取，就送檢原發(fā)位置的組織，因為截至目前為止沒有充足證據(jù)說明轉(zhuǎn)移灶組織RAS基因檢測更具特異性。標(biāo)本類型組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)標(biāo)本都可以用作RAS檢測，包括使用HE染色或是免疫組化染色的切片標(biāo)本。一些標(biāo)本例如內(nèi)鏡或粗針活檢標(biāo)本，由于標(biāo)本獲取技術(shù)導(dǎo)致標(biāo)本有限，如果是切除標(biāo)本就可以有多個腫瘤組織標(biāo)本可用，但通常只選擇一個具有代表性的組織標(biāo)本進(jìn)行檢查。有限的標(biāo)本引發(fā)了一

8、些需要思考的內(nèi)容。只含有腺瘤的活檢標(biāo)本第一種是如果病人臨床和影像學(xué)證據(jù)清楚顯示患有結(jié)直腸癌，但內(nèi)鏡活檢標(biāo)本卻只有腺瘤，而且該標(biāo)本是唯一可用于RAS檢測標(biāo)本。這時應(yīng)怎么做？有人認(rèn)為不應(yīng)檢測腺瘤標(biāo)本，應(yīng)對原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶重新活檢；另一些人認(rèn)為應(yīng)檢測腺瘤，一旦鑒定突變應(yīng)報告，若沒有突變，也不能證明腫瘤沒有突變，仍需重新活檢。第二種方法是基于RAS基因突變通常發(fā)生在腫瘤形成早期階段，且是關(guān)鍵驅(qū)動突變，證明腺瘤中存在RAS突變，表明從腺瘤發(fā)展來的結(jié)直腸癌也可能有該突變。然而RAS突變也可能是結(jié)直腸癌發(fā)生晚期事件，也就是說腺瘤

9、可能是RAS野生型，而腺癌則可能是RAS突變型。第三種方法與第二種相似，對具有高級別異型增生的腺瘤進(jìn)行檢測，高級別異型增生是更接近癌癥的一種狀態(tài)。腫瘤內(nèi)突變的異質(zhì)性另一個問題是若有多個切除標(biāo)本供選擇，究竟選哪一個？這個主題涉及腫瘤突變異質(zhì)性，即同一結(jié)直腸癌中不同克隆的基因表型可能不一致。內(nèi)鏡標(biāo)本通常是有限和表淺標(biāo)本，若突變克隆位于腫瘤深部，可能檢測不到；如果是切除標(biāo)本，突變克隆只存在于