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1、PolygenicdisordersMultifactorialinheriteddisordersComplexdiseases第六章多基因遺傳病第六章多基因遺傳病一、多基因遺傳的閾值模型及其應用二、多基因遺傳病的遺傳特點三、多基因遺傳病易感基因定位的策略和方法多基因特點:（1）等顯性(co-dominant)（2）微效基因(minorgene)（3）累加效應(additiveeffect)（4）主基因(majorgene)（5）家族性無特殊傳遞規(guī)律影響多基因遺傳的因素:（1）遺傳因素（2）環(huán)境因素涉及的疾病種類:（1）先天畸形唇裂、腭裂、無腦兒…...（2）常見病高血壓、糖尿病、

2、哮喘、精分癥、冠心病、消化性潰瘍…...（3）腫瘤胃癌、肝癌、乳腺癌…...第一節(jié)多基因遺傳的閾值模型及其應用（1）質(zhì)量性狀(qualitativecharacters)不連續(xù)性狀，雙峰性或三峰性，符合孟德爾遺傳規(guī)律例如：單基因遺傳病（2）數(shù)量性狀(quantitativecharacters)連續(xù)性狀，單峰性，不符合孟德爾遺傳規(guī)律例如：多基因遺傳病第一節(jié)多基因遺傳的閾值模型及其應用一、身高與多基因遺傳1、身材發(fā)育的遺傳機理假設三對不連鎖的等位基因決定身材發(fā)育：A1A2;B1B2;C1C2每一對基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對基因之間的組合符合自由組合律。A1A2;B1B2;C1C2的

3、基因頻率都是1/2假設標號1的基因使身材偏矮，而標號2的基因使身材偏高。2、影響身材發(fā)育的環(huán)境因素如營養(yǎng)好壞、陽光充足與否、是否進行體育鍛煉。這三對環(huán)境因素隨機組合的結(jié)果，其相應頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。回歸現(xiàn)象(regression)二、正態(tài)分布總體樣本1、均數(shù)μ　　　　X2、標準差σs3、面積與均數(shù)、標準差的關(guān)系三、多基因遺傳病的易感性、易患性和發(fā)病閾值（一）概念1、易感性(susceptibility)由遺傳素質(zhì)決定一個個體得多基因遺傳病的風險稱為易感性。2、易患性（l

4、iability)一個個體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風險稱為易感性。3、閾值(threshold)由易患性所導致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度稱為閾值。精神分裂癥群體發(fā)病率1.0%查表閾值與均數(shù)為2.3個標準差四、遺傳度的計算遺傳度(heritability)：遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱為遺傳度或遺傳力。（一）從群體和患者親屬發(fā)病率估計遺傳度（1）Falconer公式（1965）（2）對照組公式遺傳度的計算方法（1）Falconer公式（1965）h2=b/kb=(Xg-Xr)/ag例：先天性房間隔缺損(congenitala

5、uricularspectdefect),群體發(fā)病率為1/1000(0.1%)。調(diào)查100個患者的家系，患者的一級親屬（雙親、同胞、子女）共有669人，其中發(fā)病22人，患者一級親屬的發(fā)病率為0.033(3.3%)。qg=0.1%查得Xg=3.090和ag=3.367qr=3.3%查得Xr=1.838k=0.5h2=(Xg-Xr)/agk=（3.090-1.838)/(3.367)(0.5)=0.74（2）對照組公式：h2=b/kb=p(Xc-Xr)/ag（2）對照組公式例:調(diào)查腎結(jié)石患者一級親屬1437人，發(fā)病36人，其發(fā)病率qr=0.025；又調(diào)查126名籍貫、年齡和性別均與患者相

6、匹配的對照組一級親屬1473名，其中發(fā)病6人，發(fā)病率qc=0.004。P=1-q=0.096qr=2.5%查得Xr=1.960qc=0.4%查得Xc=2.652ac=2.962根據(jù)公式：b=p(Xc-Xr)/ag=0.233h2=b/k=0.233/0.5=0.466（二）從雙生子的發(fā)病一致率估計遺傳度Holzinger公式（1929）H=（一卵雙生一致率-二卵雙生一致率）/（1-二卵雙生一致率）例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressivepsychosis)，調(diào)查了一卵雙生15對，一致率67%；二卵雙生40對，一致率5%。代入公式H=（0.67-0.05)/(1-0.05

7、)=0.62/0.95=0.6526h2=70%-80%遺傳度高h2=30%-40%遺傳度低遺傳度的意義（1）僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對大小。（2）是一個群體概念，對個人是沒有意義的。（3）是針對特定人群，特定的環(huán)境來說的對其他環(huán)境和人群是沒有意義的。1、患者親屬的發(fā)病率同他的親緣級數(shù)成反比。（二）多基因遺傳病的特點2、多基因遺傳病患者一級親屬復發(fā)風險大致是群體發(fā)病率的開方。3、一個家庭中患者越多，親屬復發(fā)風險也越高。例：唇裂、腭裂父母正常：第