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1、研究生學位論文開題報告報告題目三唑醇對映體對麗斑麻蜥HPG軸內(nèi)分泌干擾效應及代謝差異性研究學生姓名胡曉學號201628004237053指導教師王會利職稱副研究員學位類別理學碩士學科專業(yè)環(huán)境科學研究方向環(huán)境毒理學研究所（院系）生態(tài)環(huán)境研究中心填表日期2017年12月4日中國科學院大學制1、選題的背景及意義農(nóng)藥是全世界使用量最大、使用范圍最廣的化學品之一，農(nóng)藥的大量施用對陸地環(huán)境中大量非靶標生物具有潛在的毒性作用，其中內(nèi)分泌干擾效應被認為是最常見的毒理學效應之一。而且由于化合物結(jié)構(gòu)、噴灑時間、地域、殘留穩(wěn)定性、暴露方式等方面的差異，不同種類的農(nóng)藥對不同生物的毒性作用機理往往具有

2、很大的差異。爬行動物在生態(tài)系統(tǒng)中占據(jù)著重要地位，主要包括蜥蜴、蛇類、鱷類等動物，由于爬行動物大多生活在土壤中，其生活習性決定了它們與其他動物相比更高的暴露量。有研究表明農(nóng)藥的內(nèi)分泌干擾效應是爬行動物種群密度下降的一個重要原因。因此研究農(nóng)藥對爬行動物內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用，尤其是生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用，有望揭示爬行動物種群密度下降的可能原因，對防止或減緩該類物種種群數(shù)量減少具有重要意義。2、國內(nèi)外本學科領域的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢爬行動物是生態(tài)系統(tǒng)中重要的一環(huán)，占到脊椎動物物種總數(shù)的28%，其中蜥蜴是爬行動物中物種數(shù)最多的一類。近年來，蜥蜴的物種數(shù)量出現(xiàn)了明顯的下降，有28%的蜥蜴物種

3、被國際自然保護聯(lián)盟列為極危、瀕危或者易危物種1。農(nóng)藥是世界上使用量最多的化學品，是陸地環(huán)境中主要的污染物之一。由于爬行動物的獨特的生活習性，它們可能通過多種途徑與土壤、水中的殘留農(nóng)藥接觸，有研究表明多種具有內(nèi)分泌干擾作用的農(nóng)藥是導致爬行動物物種數(shù)下降的重要原因2。但是目前關于農(nóng)藥對爬行動物的內(nèi)分泌干擾效應方面的研究很好，其相關作用機理方面的報道更是未知。因此研究農(nóng)藥對爬行動物內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用，尤其是對其生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾效應，有望揭示爬行動物種群密度下降的可能原因，對防止或減緩該類物種種群數(shù)量的減少具有一定意義。麗斑麻蜥（Eremiasargus）是我國長江以北最常見的

4、一種小型蜥蜴，其從形態(tài)、兩性特征、養(yǎng)殖及繁殖條件等方面基本滿足美國化學理事會對爬行動物模式生物的描述。我國學者對麗斑麻蜥的生活習性、行為及遺傳背景等進行過較為詳細的報道，為開展其生態(tài)毒理學研究提供了基礎資料。我們實驗室已成功實現(xiàn)了麗斑麻蜥的實驗室養(yǎng)殖，熟悉其生活習性，并進行了初步的生物學背景研究，摸索了幾種不同的暴露方法和暴露途徑，掌握了麗斑麻蜥的繁殖、解剖、組織電鏡觀察及激素測定等技術，為建立蜥蜴作為模式生物開展爬行動物的生態(tài)毒理學研究奠定了一定的基礎。三唑類殺菌劑是世界上使用最廣泛的農(nóng)藥之一3，三唑類殺菌劑對真菌具有相同的作用機制，即通過抑制羊毛甾醇14α-脫甲基酶（CY

5、P51）從而抑制真菌麥角甾醇的生物合成。脊椎動物體內(nèi)膽固醇的合成途徑跟真菌麥角甾醇的生物合成過程非常類似，其合成過程中也需要CYP51的催化，因此膽固醇的合成很可能會受到三唑類殺菌劑的抑第1頁，共1頁制。此外，研究發(fā)現(xiàn)包括性激素合成過程中催化雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的CYP19（芳香化酶）4,5。而且有研究發(fā)現(xiàn)一些三唑類殺菌劑具有雄激素效應6。目前所使用的三唑類農(nóng)藥大多為手性農(nóng)藥，且均以外消旋體的形式在生產(chǎn)、銷售、施用并排放到環(huán)境中。由于化合物手性中心的存在和生物體自身的手性特征，造成化合物對映體間在活性、毒性、毒理等指標上差異很大，而且結(jié)構(gòu)上的微小改變即可引起其活性和毒性效應的不

6、同7。三唑醇屬于三唑類殺菌劑，是世界上使用最廣泛的農(nóng)藥之一。大量研究結(jié)果表明，手性物質(zhì)進入生態(tài)環(huán)境被生物攝取后，其各個對映體在體內(nèi)的活性、代謝等一系列涉及生命活動的過程往往存在對映體選擇性，它們潛在的生物效應如毒性、致癌性、致突變性和致內(nèi)分泌紊亂性等也大都具有對映體選擇性。因此手性農(nóng)藥對映體的選擇性行為研究成為當前環(huán)境科學的一個研究熱點。大量研究表明，三唑類殺菌劑能夠?qū)Σ溉閯游铩Ⅳ~類、鳥類等多種生物的下丘腦-5,8,9垂體-性腺軸產(chǎn)生毒性。大多數(shù)三唑類殺菌劑都存在一個相同的毒性機制，即抑制5雌雄激素合成過程中CYP19和CYP51的活性。有人用三唑醇外消旋體暴露于斑馬魚后10

7、發(fā)現(xiàn)它能夠造成斑馬魚體內(nèi)活性氧上升、卵質(zhì)量下降等毒性，但是目前還沒有關于三唑醇對映體對麗斑麻蜥性腺軸內(nèi)分泌干擾方面的研究。而相關研究顯示，三唑醇四種對11,12映體之間的毒性差異很大。最近有研究發(fā)現(xiàn)，抑霉唑和戊唑醇兩種物質(zhì)能夠抑制性13腺中的支持細胞合成前列腺素D2，由于結(jié)構(gòu)和性質(zhì)上的相似性，我們推測三唑醇也可能通過抑制前列腺素D2的合成干擾性腺軸。除了內(nèi)分泌干擾效應，大量研究發(fā)現(xiàn)三唑類物質(zhì)能夠造成肝組織損傷，引起肝內(nèi)多14,15種代謝酶表達量變化。有研究發(fā)現(xiàn)三唑醇是另一種三唑類殺菌劑，三唑酮在多種生1